LIMITER LE RISQUE DE DÉPENDANCE ET DE TOLÉRANCE AUX ANTALGIQUES OPIOÏDES AVEC UN AGONISTE DES RÉCEPTEURS CANNABIOÏDES CB2

La morphine soulage de nombreuses douleurs sévères par excès de nociception, mais la tolérance, la dépendance physique et les effets indésirables qu’elle entraîne limitent parfois son utilisation clinique voire . L’identification de stratégies thérapeutiques visant à empêcher la tolérance et la dépendance aux opioïdes est donc devenue un domaine de recherche très intéressant. Une étude pré-clinique (chez l’animal) récente propose une nouvelle stratégie de recherche pour réduire la tolérance aux opioïdes avec un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB2. Le LY2828360 (molécule en développement du Laboratoire Lilly) est un puissant agoniste des récepteurs CB2 (humains et rongeurs). Une étude clinique en 2013 n’a pas montré de différence entre le LY2828360 et le placebo sur l’intensité douloureuse chez des patients souffrant de douleur arthrosique du genou. En revanche, une très bonne acceptabilité a été observée (peu d’effets indésirables). Il a été démontré précédemment que l’activation des récepteurs aux cannabinoïdes CB2 produit un effet antalgique dans de nombreux modèles de douleur chez l’animal, sans les effets indésirables liés à l’activation des récepteurs CB1, comme par exemple avec du cannabis. Ces récepteurs CB2 ont également été montrés comme facilitateurs de l’effet antalgique de la morphine, toujours chez l’animal. Cependant, on ne sait pas si les agonistes (activateur) CB2 peuvent limiter la tolérance ou la dépendance à la morphine.

Les auteurs de cette étude ont évalué le LY2828360 chez l’animal présentant des douleurs neuropathiques. Ils ont observé, chez la souris « sauvages » (non transgénique) un effet antalgique sans apparition d’une tolérance. A noter que les effets observés n’existent pas chez les souris KO CB2 (Souris transgénique n’ayant plus le gène codant pour le récepteur CB2), ce qui confirme que l’effet antalgique du LY2828360 implique bien les récepteurs CB2 uniquement. La tolérance à la morphine a disparu chez les souris sauvages ayant reçu au préalable un traitement chronique de LY2828360. L’efficacité antalgique du LY2828360 est préservée chez des souris sauvages tolérantes à la morphine. Enfin, la co-administration de LY2828360 et de morphine n’induit pas de tolérance à la morphine chez les souris sauvages, et a tendance à diminuer le phénomène de dépendance induit par la morphine.

En conclusion, le LY2828360, au stade pré-clinique, pourrait être une piste thérapeutique potentielle intéressante pour traiter la douleur neuropathique, seule ou en association avec un antalgique opioïde en limitant les risques de dépendance et de tolérance associés aux opioïdes.

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http://molpharm.aspetjournals.org/content/93/2/49.long